[大腸癌] 最新研究，BRAF突變患者的新治療方向！！！
結直腸癌與BRAF V600E突變
通常三期結直腸癌的患者無論手術與否，倘若曾經接受FOFIRI或是FOFOX兩者其中一種的雙聯療法。
在之後若是復發或有轉移的病灶出現，並且病人tumor loading較大，會改用相對於之前另外一種的療法
並且依據KRAS wild type的與否來決定要合併Cetuximab或是Bevacizumab治療。
先來回顧一下近期各種晚期結直腸癌的基本知識與重量級trial：
- (KRAS mutation type可以預測EGFR inhibitor藥物完全無效，基於倫理沒有trial，這樣的病人通常只能使用Bevacizumab)
- (Fire-3 trial：FOFIRI+Cetuximab vs FOFIRI+Bevacizumab in RAS WT OS:33.1m:25.6m，但是在台灣因為健保給付的關係，通常第一線還是會並用Beva，三線才用Cetu…)
- (CALGB/SWOG 80405 clinical trial：Q：已知右側結腸癌預後明顯差於左側，那再將cetu與beva的因子考慮進去結果如何？A：接受Cetu治療的患者，左半OS:36m右半OS16.7m；Beva：左半OS:31.4m右半24.2m。代表如果病人是RAS WT，且沒有經濟壓力，還是要一線使用EGFR inhibitor)❗❗❗
- (ML18147：一線Beva+CT，二線換用其他方案+/-Beva。結果：11.2m, 9.8m。證明即便換了化療，Beva還是要繼續用啦~~。)
RAS、BRAF、Her-2、dMMR等都是結直腸癌常見的bio-marker。
- RAS突變佔40-45%，並且這樣的突變不能從EGFR獲益。
- Her-2陽性非常少，部分晚期患者可以接受Her-2治療並且有一定的效果。
- dMMR患者接受免疫治療非常有效。(TMB?)
- BRAF突變患者是令人非常氣餒的，這類型預後很差、進展非常快。BRAF突變在整個結直腸癌患者中佔比約7%；在非小細胞肺癌與BRAF突變的研究之中，BRAF inhibitor有非常好的效果，表現出將近78%的ORR，但是在腸癌患者，先前研究的有限資料告訴我們只有5%的ORR！！詳細原因不明，但是科學家推測可能與腸癌細胞MAPK pathway有不為人知的其他路徑有關。😵
健保方案：
2014年的NEJM發表過一篇文章，影響了一直到2016年的mCRC各大指引與治療方案選擇：(Initial Therapy with FOLFOXIRI and Bevacizumab for Metastatic Colorectal Cancer)其中，BRAF突變的患者分為FOLFOXIRI+Bev（n=16）和FOLFIRI+Bev（n=12）
兩組的mPFS和mOS分別為7.5個月vs 5.5個月和19.0個月vs 10.7個月
對於體力狀態良好的患者推薦FOLFOXIRI+Beva可以使患者獲得比較好的結果。
(也是現在的Standard，如果有測BRAF的話)
不過科學日新月異，很快的就有了新的試驗成果發表：
既然知道是BRAF，那就跟肺癌一樣搞BRAF藥品吧？
結果都糟糕的要命💥：
仔細看還有ORR為0的藥物，zz這種結果就算FDA全部都是小學生也不可能過啊！😅😅
但還是要相信科學啊，後來一些研究發現：原來BRAF抑制劑的確是有效的，但是在24小時內就會產生抗藥性，也就是經由CRAF繞過來繼續活化下游路徑
而且MAPK這個路徑已知必須要100%抑制才會有效
然而，腫瘤內部經過負回饋結果活化了EGFR與RAS，結果BRAF抑制劑才會完全無效。
因此提出了聯合使用BRAF+EGFR+Irinotecan的方案~~。
臨床試驗數據：SWOG S1406分為兩組：
Irinotecan+Cetuximab+/-vemurafenib；mPFS:4.2m vs 2m, ORR: 16% VS 4% 臨床毒性沒有差異。
雖然PFS延長僅有兩個月但是鑒於其突破性的效果💪
在NCCN 2018V2的結直腸癌指引中也就加入了三藥用於BRAF mutation的第三線方案~
(有趣的是不管EGFR還是BRAF都有已經長年使用且便宜許多的老藥，且體外試驗或是單用都顯現了對於大腸癌的有效性，但是藥廠卻還是另外開發新藥用在大腸癌，申請試驗的三聯：Vemurafenib+Cetuximab+Irinotecan比類似機轉組合Sorafenib+Gefitinib*貴了一到兩倍有餘啊zz，果然賺錢才是真的？[非常奇怪，在很久以前的體外試驗中，EGFR-TKI是有用的，但是臨床試驗中不知原因的對大腸癌無效，不過在最近的體外試驗中與BRAF合用發揮了效果，腫瘤內的分生學實在是太複雜了] [而且Sorafenib同時可以打CRAF跟BRAF照理來說應該更厲害？] 這邊留個問題等被打臉LOL)
後來就有人想到如果MEK+BRAF+EGFR會怎麼樣呢？
來看一下數據吧~MSKCC主推的一個Regimen：Dabrafenib(BRAF)+/-Panitumumab(EGFR)+/-Trametinib(MEK)分為三組：
D + P，D + T + P和T + P的ORR分別為10％，21％和0％。
藥效學分析發現D + T + P的功效與MAPK抑制增加相關。此外在使用D藥的分組中，KRAS和NRAS突變出現。
無論是瀑布圖還是PFS都顯現了三藥聯用的好處，甚至有病人四年了到現在還好好的👀👀：
機轉圖：
- 左邊是沒有用藥，BRAF通過MEK刺激細胞生長增殖。
- 中間單獨用BRAF，癌細胞通過EGFR/RAS/CRAF/MEK，YOYODIY了一下還是能刺激細胞生長增殖。
- 只有三藥聯用，同時抑制EGFR, BRAF, MEK，才會有效果。
所以在八月的時候，FDA也批准了這樣一個療法用在第三線的BRAF突變大腸癌患者。
總結：
BRAF突變的大腸癌依舊棘手，與RAS活化的密切關係使這樣的病人幾乎絕望，然而在最近的一些突破，似乎找到了一個活路？之後勢必要進行大規模的臨床試驗，如果是這樣的病人，趕快建議他們參加臨床試驗吧~~
並且，在最近幾年，原本認為幾乎是不可能戰勝的RAS突變，在美國NCI的宣戰下(人家不愧是世界的老大，秉持威爾遜主義，為了帶給人類理想的社會而戰，哪像是台灣警察，每年都跟校園毒品宣戰，結果，試問全台灣哪間高職午休放學校外沒人在賣白粉的)💬，已經有了數種藥物正在進行初期的試驗，如果成功勢必改變目前標靶治療的一些侷限與窘境！
(話外之音：這塊絕對是之後藥廠的必爭之地，專利之間的爭議以及三藥並聯所需要的技術積累將會是引爆點)
Reference：
- Initial Therapy with FOLFOXIRI and Bevacizumab for Metastatic Colorectal Cancer
- EGFR-Mediated Reactivation of MAPK Signaling Contributes to Insensitivity of BRAF-Mutant Colorectal Cancers to RAF Inhibition with Vemurafenib
- Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: A meta-analysis
- Phase IB Study of Vemurafenib in Combination with Irinotecan and Cetuximab in Patients with Metastatic Colorectal Cancer with BRAFV600E Mutation
- Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406).
- Therapeutic value of EGFR inhibition in CRC and NSCLC: 15 years of clinical evidence
- Combined BRAF, EGFR, and MEK Inhibition in Patients with BRAFV600E-Mutant Colorectal Cancer
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